La più antica notizia della Chiesa della Commenda risale al 1137. In origine, essa fu la Chiesa od Oratorio di un ospedale del santo sepolcro, così detto poiché ospitava i pellegrini che si recavano in Palestina a visitare i luoghi santi. Quando fu edificata la vecchia chiesa, che ad oggi può considerarsi uno dei più antichi monumenti di Faenza, probabilmente quel primitivo oratorio venne interamente demolito in quanto le parti più antiche della chiesa non possono essere postume all’XI secolo.
Nel corso dei secoli la chiesa ed i fabbricati ad essa annessi, subirono delle trasformazioni. Quelle di maggior rilievo avvennero nel XVI secolo grazie a Fra Sabba da Castiglione che prese possesso della Commenda nel 1518.
Grande amatore dell'arte, Fra Sabba raccolse nella sua abitazione molti oggetti artistici (gran parte è conservata nella pinacoteca comunale) e promosse la riedificazione della cappella maggiore della chiesa, abbellendola di quel magnifico affresco, ancor oggi visibile, opera di Girolamo da Treviso.
Durante gli sconvolgimenti politici con l'invasione francese di Napoleone I in Romagna, la Chiesa della Commenda fu dichiarata parrocchia sussidiaria di S.Antonio.
In anni più recenti, durante il bombardamento del 13 Maggio 1944 su Faenza, la casa canonica della Commenda subì gravi danni che coinvolsero anche il campanile, lasciandolo monco. Sette anni dopo, nel 1951, iniziò il ripristino della chiesa su progetto di Ennio Golfieri. Il restauro della chiesa interessò particolarmente il fianco della chiesa che si affaccia su Corso Europa, dove venne edificato un porticato con giardino.