Il palazzo dei conti Mazzolani fu costruito nel corso del XVII secolo. Fu anche incorporata una casa di cui ora sono rimasti pochi avanzi del portico sul cortile. Quattro colonne dai capitelli ionici e imposti ad arco, testimonianza della casa quattro-cinquecentesca, sono infatti visibili nel cortile, a sinistra dell’atrio di ingresso attuali.
Il palazzo non fu mai portato a termine secondo il grandioso progetto. La stessa facciata nei primi decenni del Settecento fu realizzata solo nella parte verso Porta Imolese mentre la rimanente parte alla destra del portone del palazzo rimase più bassa e rustica per i servizi. Gli scaloni di accesso ai piani nobili non sono mai stati realizzati.
L’ultimo conte Mazzolani e la consorte Marianna Rondinini, morendo senza figli, lasciarono, tutto il patrimonio di famiglia al Pio Istituto Mazzolani.
Il Pio Istituto, negli anni seguenti all'Unità d'Italia, trasformò il Palazzo in sede dell’Orfanotrofio Femminile. Su progetto dell'Ing. Luigi Biffi tutta la parte posteriore del fabbricato e le ali laterali furono demolite e ricostruite, creando nel giro di qualche decennio il grande quadrilatero di fabbricati tuttora esistente. Tra il 1915 e il 1916 fu completata la facciata che, con la sopraelevazione della parte destra, divenne quella dello stato attuale. Con questo intervento venne realizzata la sala di ricreazione al pianterreno, l'oratorio al primo piano decorato da Roberto Sella, dormitori al secondo piano e completato il portico con la loggia a due arcate intorno al cortile.  
Nel 1815 nel Palazzo vi soggiornò Gioacchino Murat, re di Napoli, durante il suo tentativo di unificazione dell’Italia.
All’interno del Palazzo alcune sale sono state affrescate dal faentino Pasquale Saviotti nella prima metà dell’Ottocento.
Attualmente il Palazzo è in gran parte occupato come sede dell’Istituto Superiore di Istruzione Artistica di Faenza.